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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

北京二手房网签量再探底******

　　北京二手住宅的网签量在新年首月再次迎来探底。机构方面流出的数据显示，1月北京二手房成交量仅为8308套，比去年同期的11875套低了30%，与2021年同期的17513套相比，跌幅更是超过50%。春节过节早、12月大面积“阳康”拖延了成交周期，都是造成新年首月二手房成交量进一步下探的原因，但买卖双方对于松绑政策的预期以及市场本身修复不到位，才是更重要的因素。需要注意的是，算上1月，北京的二手住宅网签量已经连续两个月在8000+的成交区间，如果持续，价格下行将成为必然。

　　网签量连续两个月8000+

　　大年初十，三年来首次放一个悠长假期的郝杰回到了位于安定门的店里。在过去，春节连市是很多经纪人和新盘案场的常态，在这个春节，出于“归家”的期待叠加市场活跃度偏低，不少北京的中介门店选择了歇业放假。

　　“经历三年疫情，今年返乡的人要更多，我们门店仅留了两个北京孩子值班，而且还是一人一天。”郝杰透露，春节前看房的客户就不多了，春节期间仅带看了3组客户，基本也都是走个流程，并没有意向客户。

　　大面积“阳康”后的1月，市场并没有迎来期待中的反弹。来自中原地产研究中心的统计数据显示，2023年1月北京二手住宅网签8308套，同比2022年1月的11875套下降超过30%，这也是北京本轮二手住宅连续两个月网签量低至8000+区间。

　　尽管环比降幅不大，仅为5.3%，但2022年12月本身基数较低，仅为8773套，比2022年11月的10750套也有两位数的降幅。自2022年5月，北京二手住宅网签量跌破万套，来到月度成交8000+区间后，市场逐步反弹，9月达到14329套，然后开启降温态势。

　　8000+的月度成交量意味着什么？

　　在中原地产首席分析师张大伟看来，考虑到网签数据的滞后性，8308套并不能完全体现当前的市场状况。春节过节早、12月大面积“阳康”拖延了成交周期，都是造成新年首月二手房成交量进一步下探的原因。“市场没有那么差，也没有那么火热，真实情况大概一周3000套，回归到2022年的正常水平。”张大伟表示。

　　北京链家研究院分析师冷会指出，网签量下降的原因主要有两方面：一是春节假期从业人员休假，网签业务部分暂停；二是网签数据相对滞后，无法及时反映实际市场情况。从主要经纪机构成交情况看，1月上半月二手住房市场恢复态势显著，下半月受春节假期影响成交节奏放缓，1月整体交易规模与2022年春节月份(2022年2月)基本持平。

　　3、4月或恢复

　　二手房网签量何时恢复？在包括上述专家在内的多位业内人士看来，北京二手房网签量的恢复要等到3、4月才会有所体现，按照往年惯例，3、4月是教育资源优质区域的成交高峰期，上学等置业需求会集中释放。

　　但更多的从业者担忧，伴随着上学等需求集中释放后，目前本就修复不到位的二手房市场将出现较大的需求空窗期。

　　“现在买卖双方的认知差距特别大，买方希望使劲儿压价，卖方觉得政策松绑预期明显。”包括郝杰在内的多位一线经纪人直言，当下即便是比较优质的二手房，也都会出现“共识难以达成”的局面。

　　“‘其他城市都在调整政策，北京是不是也会变呢？’这种几乎是小业主们的共同心态，所以卖得不多、不真卖，挂出来试试水，价格还标得有些随心所欲。” 而买方也多持观望情绪，成交周期因此被不断拉长。

　　网签量与价格走势成正比

　　另一方面，看似筑底的价格，也有着统计因素作用结果。北京商报记者从经纪机构提供的数据发现，近期北京中心城区成交占比显著提升，进而导致全市成交均价结构性上涨。“所以北京并不是真的二手房还在涨，只是网签结构拉动了成交均价。”多位业内人士直言，一旦上学等核心城区需求在4月完成释放后，如果网签量持续保持下探，价格下行也将成为必然。

　　近日，多城密集下调首套房贷利率，根据诸葛找房数据研究中心不完全统计，春节后，包括郑州、天津、厦门、福州、珠海、长春、沈阳等城市相继下调了首套房贷款利率下限，新一轮的下调房贷利率潮流正在上演。截至目前，已经有30城下调首套房贷款利率下限，其中最低降至3.7%。

　　从城市分布来看，春节之前下调房贷利率的多以三四线城市为主，而近几日下调房贷利率的城市以二线城市为主力，其中不乏省会城市和重点二线城市。

　　至于北京，此前谈论最多的就是对于认房不认贷的调整，以及首套和二套房贷利率和首付款比例的调整。业内人士指出，如果上述政策落实，将释放一部分置业需求，但北京等一线城市牵一发而动全身，政策调整会慎之又慎，放开的“尺度”也不会太大。认房不认贷议论多时，但并未见到相关信号传递出来；而房贷利率调整，按照个人住房贷款利率政策动态调整长效机制，北京目前并不符合标准。北京商报记者 王寅浩

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）